Laboratoriumsmedizin
ON - Oncology
Risks of toxic effects
Azathioprin Toxizitätsrisiko
Material
EDTA-Blut: 1-2 ml
Methode
PCR und Sequenzierung der Exons 3-10 des TPMT-Gens
Indication
Eine TPMT-Defizienz führt zu einer schweren hämatopoetischen Toxizität nach Gabe von 6-Mercaptopurin (z.B. bei Gabe von Azathioprin) oder 6-Thioguanin (Myelosuppression). 6-Mercaptopurin oder 6-Thioguanin werden zur antineoplastischen Therapie eingesetzt, außerdem bei Autoimmunerkrankungen und Organtransplantationen.
Note
Nähere Informationen siehe Molekulargenetische Analysen A-Z, Thiopurin-S-Methyl-Transferase-Defizienz (TPMT).
Contact person analyzes program
E-Mail: haverkamp@labmed.de
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), 5-Fluoruracil-Toxizität
OMIM
274270
Gensymbole
DPYD
Material
EDTA-Blut: 1-2 ml
Methode
Sequenzierung klinisch relevanter Genbereiche (E11,13,14,22 von DPYD), 4 klinisch relevante Genvarianten von DPYD gemäß EMA / DGHO:
Exon | CPIC | Trivialname | HGVS | dbSNP | CPIC |
14 | *2A | Exon 14-skipping | c.1905+1G>A | rs3918290 | 0 |
13 | *13 |
| c.1679T>G, | rs55886062 | 0 |
22 | _ _ |
| c.2846A>T, p.D949V | rs67376798 | 0,5 |
11 | c.1129-5923C>G, c.1236G>A | Haplotyp B3 (HapB3) | c.1236G>A_ c.1129-5923C>G | rs56038477, Surrogat für Haplotyp B3 (E412E,gekoppelt) | 0,5 |
Kostenhinweis
ab 1.10.2020 auch EBM: 1x GOP 32867, 1x GOP 11301
Medikamentöse Relevanz
5-Fluoruracil (5-FU) -haltige Therapien
Die EMA8 empfiehlt: Patienten vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil (als Injektion oder Infusion), Capecitabin, Tegafur auf DPD-Mangel zu testen.
Indication
Gemäß aktuellen Rote-Hand-Briefen sowie dem Positionspapier der DGHO vom Juni 2020 und aktuellen Empfehlungen von EMA8 einschließlich des BfArM7/Fachinformationen der Arzneimittelhersteller sollen Patienten vor Initiierung einer Therapie mit 5-FU (z.B. auch aus Prodrug Capecitabine) genetisch auf Vorliegen klinisch relevanter Genvarianten von DPYD getestet werden. Alternativ kann ein Phenotyping erfolgen, wobei in Deutschland bisher weder die Bestimmung der DPD-Aktivität aus pB, noch die Uracil-Bestimmung oder die Bestimmung der ratio Dihydrouracil/Uracil (jeweils aus Plasma) zum Standardportfolio in der Labormedizin gehören und auch prospektiv validierte Daten klinischer Studien fehlen. Bei sehr spärlicher Datenlage ist aktuell die Genetik weiterhin als Goldstandard zu betrachten, wenngleich laut EMA oder DGHO bereits die Uracil-Messung als weitere Möglichkeit genannt wird.
Bei Vorliegen eines Genotyps mit poor oder intermediate metabolizer-Allelen sind Handlungsempfehlungen zur Dosisreduktion/-findung publiziert, die das Auftreten von Toxizitätsevents minimieren.1-8
Hinweis: Die Uracil-Bestimmung wird in unserem Labor in Kürze etabliert (Stand: 18.06.2020).
Auch bei Anzeichen einer Intoxikation (z.B. Neutropenie) nach Chemotherapie mit 5-Fluoruracil (5-FU) kann noch eine entsprechende genetische Testung erfolgen, ggfs. bis hin zur Komplettsequenzierung von DPYD und Deletionssuche mit MLPA.
- Henricks et al., Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1459-1467. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30686-7. Epub 2018 Oct 19.
- https://www.pharmgkb.org
- CPIC online https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/ und hier updates von DPYD allele functionality table and DPYD genotype-phenotype table, vgl. auch Amstutz U, Henricks LM, Offer SM et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 103:210-216, 2018. DOI: 10.1002/cpt.911
- Französische guidelines Loriot MA, Ciccolini J, Thomas F, Barin-Le-Guellec C, Royer B, Milano G. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency screening and securing of fluoropyrimidinebased chemotherapies: update and recommendations of the French GPCO-Unicancer and RNPGx networks. Bull Cancer. 2018;105:397–407.
- Holländische guidelines Lunenburg ATC, van der Wouden CH, Nijenhuis M et al.: Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) Guideline for the Gene-Drug Interaction of DPYD and Fluoropyrimidines. Eur J Hum Genet 28:508-517, 2020. DOI: 10.1038/s41431-019-0540-0
- 6 zusammengefasst im DGHO Positionspapier vom Juni 2020 zur DPD Testung, Prof. Wörmann et al.
- https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/fluorouracil-neu.html
- https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-ema-recommendations-dpd-testing_en.pdf
- Meulendijks D, Hendricks LM, Jacobs BAW et al.: Pretreatment Serum Uracil Concentration as a Predictor of Severe and Fatal Fluoropyrimidine-Associated Toxicity. Br J Cancer 116:1415-1424, 2017. DOI: 0.1038/bjc.2017.94
Note
Weitere Informationen zum Thema DPD-Mangel siehe auch LabmedLetter Nr. 134.
Bei der molekulargenetischen Testung auf DPYD-Varianten handelt es sich um eine diagnostische Untersuchung im Sinne von § 3 Nr. 7 c des Gendiagnostikgesetzes (GenDG), die einer ärztlichen Aufklärung und einer Einwilligung des Patienten bedarf.
Accredited
yes
DPYD E14-skipping und ergänzende Methode NGS (Next Generation Sequencing) / nextera amplicon technique, Sequencing by Synthesis (MiSeq & NextSeq, Illumina)
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