Chronic lymphoblastic leukemia (B cell): prognostic markers IGHV, TP53, SF3B1, NOTCH1

147100

IGH Locus (147100), TP53 (191170), SF3B1 (605590), NOTCH1 (190198)

EDTA-Blut: 10 ml
Ggf. EDTA-Knochenmark: 2-5 ml

PCR und Sequenzierung: Exons 4-9 von TP53, Exons 12-16 von SF3B1, distale Hälfte Exon 34 von NOTCH1 Die methodisch bedingte Nachweisgrenze für somatische Mutationen kann abhängig von Mutationstyp und B-Zell-Anteil der Probe variieren. In der Regel sind Frameshift-Mutationen bis ~5%, Punktmutationen bis ~10% Signalanteil detektierbar.
IGVH: PCR VDJ, Datenbankabgleich, statistische Auswertung

B-CLL Patienten mit hohem Progressionsrisiko sind definiert durch mindestens 2 der folgenden Faktoren: Serumthymidinkinase > 10U/l; Lymphozytenverdopplungszeit < 1 Jahr, ungünstige Zytogenetik (17p-, 11q-) oder ungünstiger IgVH Status. Das höchste Progressionsrisiko weisen jedoch Patienten mit Deletion in 17p13.1 auf. 17p13.1 enthält das Tumorsuppressorgen TP53. Hierbei zeigt sich, dass meist das zweite, nicht deletierte Allel von TP53 durch Punktmutationen geschädigt ist. Ein Teil der Patienten mit Normalbefund hinsichtlich Chromosom 17 weist jedoch Punktmutationen als einzige Aberration in TP53 auf. Auch diese Patienten haben ein hohes Progressionsrisiko und sprechen schlecht bis gar nicht auf die Chemotherapie mit Fludarabine an. Andere Therapien, wie z.B. die Behandlung mit Alemtuzumab oder Ibrutinib sind bei Aberrationen von TP53 deutlich wirksamer. Für Patienten mit unauffälligem FISH Befund hinsichtlich Chromosom 17 kann die molekulargenetische Untersuchung der Exons 4-9 von TP53 und ein Ausschluss von Mutationen des Gens prognostisch relevant sein.
Aktuellen Publikationen zufolge gelten neben Mutationen oder Deletionen von TP53 und unmutiertem IGVH-Status auch Mutationen der Gene SF3B1 und NOTCH1 bei CLL als unabhängige, mit verschlechterter Prognose assoziierte, molekulargenetische Marker, die in ca. 17% bzw. 11% der B-CLL nachgewiesen werden (NOTCH1 bei Trisomie 12: 25-28%).^1-5 Mutationsträger mit 30-40% OS nach 10 Jahren, daher ggf. relevant bei Entscheidung zur Transplantation).⁷

Mutationen von NOTCH1 sind bei CLL² wie auch bei Mantelzelllymphom (12% der MCL!)⁴ prognostisch ungünstig.⁶ Der langfristige Erfolg (OS und EFS) einer Transplantation der CLL wird durch SF3B1, TP53 oder NOTCH1 Mutationen nicht negativ beeinflusst.¹ Weitere Informationen zum IGHV-Status bei CLL können Sie unserem Informationsblatt IGVH entnehmen.
Siehe auch Klonalitätsnachweis Immunglobulin-Schwerkette IGHV und teils Information bei den einzelnen Parametern.

Literatur
¹ Dreger et al., Blood. 2013 Apr 18;121(16):3284-8. doi: 10.1182/blood-2012-11-469627. Epub 2013 Feb 22.
² DelGiudice et al., Haematologica 2012; 97(3):437-441
³ Wang et al., NEJM, 2011; 365:2497-506
⁴ Cazzola et al., blood 2013; 121:260-69
⁵ Rawstron et al., N Eng J Med 2008 359(6):575-83
⁶ Kridel R, et al. Blood. 2012;119(9):1963-1971.
⁷ zusammengefasst in Rossi und Gaidano, Expert Rev Hematol. 2012;5(6):593-602

yes

IGVH und TP53